問題1：儀表、測(cè)量裝置和檢測(cè)儀器，是否處于正確的校驗(yàn)策略之下?

校驗(yàn)策略，通常根據(jù)測(cè)量值的意義決定。我建議的校驗(yàn)策略如下，并且建議將每種儀表校驗(yàn)周期的風(fēng)險(xiǎn)分析，記錄在儀表數(shù)據(jù)庫(kù)中(例如使用如下代碼)：

關(guān)鍵儀表的測(cè)量值有重要影響，例如

A. 關(guān)鍵工藝參數(shù)，或者直接影響關(guān)鍵工藝參數(shù)。

B. 產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告值，或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量報(bào)告值的準(zhǔn)確性有直接影響。

C. 指示安全隱患，通常這是國(guó)家強(qiáng)檢的項(xiàng)目。

D. 設(shè)備性能的重要指示。

E. 重要的經(jīng)濟(jì)核算。

關(guān)鍵儀表應(yīng)當(dāng)定期校驗(yàn)或確認(rèn)。校驗(yàn)周期的制定，可以參考國(guó)家計(jì)量檢定規(guī)程，并且考慮其故障頻率。

非關(guān)鍵儀表測(cè)量值沒有重要影響，例如

F. 非關(guān)鍵工藝參數(shù)。

G. 為工作提供方便、或者僅僅提供信息的測(cè)量值。

非關(guān)鍵儀表應(yīng)當(dāng)定期校驗(yàn)、確認(rèn)或者檢查;如果定期檢查，那么檢查方法應(yīng)當(dāng)能夠發(fā)現(xiàn)其出現(xiàn)故障。

問題2：某些儀表、測(cè)量裝置或檢測(cè)儀器無法校驗(yàn)，如何處理?

校驗(yàn)的目的，是為了保證測(cè)量值能夠溯源到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，最后溯源到SI單位(見圖1)。這是為了保證國(guó)際貿(mào)易、法規(guī)管理和技術(shù)交流中數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和統(tǒng)一性。例如，客戶所在國(guó)家的藥典規(guī)定某個(gè)藥品的HPLC純度不低于98.0%;公司自己測(cè)出來有98.5%。那么，如何保證公司的測(cè)量值與客戶的測(cè)量值一致?最基本的工作就是對(duì)HPLC進(jìn)行校驗(yàn)。

因此，用于產(chǎn)品放行的測(cè)量值、以及用于判斷法規(guī)符合性的測(cè)量值(例如壓力容器的法規(guī)符合性)，應(yīng)當(dāng)可追溯到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和SI單位，這樣與國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)要求或者顧客要求相比較才是有意義的。

偶爾我們會(huì)遇到一些無法校驗(yàn)的儀表，比如一些超高壓電子壓力表、壓力傳感器等等，而且這些儀表往往是關(guān)鍵儀表。這些特殊儀表，或者世界上只有少數(shù)機(jī)構(gòu)能夠校驗(yàn)，時(shí)間和成本花費(fèi)非常昂貴;或者校驗(yàn)需要進(jìn)行破壞性的拆卸，因此校驗(yàn)變得不現(xiàn)實(shí);也有部分儀表的無法校驗(yàn)是由于供應(yīng)商的設(shè)計(jì)不當(dāng)造成的。

如果我們?nèi)シ治鲞@些無法校驗(yàn)的儀表的用途，可以發(fā)現(xiàn)它們基本上都是為了某種特殊的工藝用途而設(shè)計(jì)的，目的是實(shí)現(xiàn)對(duì)工藝的控制。也就是說，這些儀表產(chǎn)生的數(shù)據(jù)僅僅對(duì)于用戶自己有意義。只要這個(gè)儀表能夠幫助用戶實(shí)現(xiàn)工藝控制的目的，是否能夠追溯到SI單位并不是關(guān)鍵的。因此，在這種情況下，可以考慮通過評(píng)估設(shè)備的執(zhí)行結(jié)果，去確認(rèn)這種儀表所實(shí)現(xiàn)的功能。

例如液位的雷達(dá)探頭，無法校驗(yàn);其確認(rèn)方式是在罐內(nèi)加入不同體積的水，評(píng)估讀數(shù)與水重量之間的差異。

企業(yè)在設(shè)計(jì)這些儀表的確認(rèn)方案之前，可以多與生產(chǎn)廠家溝通，了解這個(gè)儀表的原理和用途。有時(shí)候一個(gè)看起來異常復(fù)雜的儀表，可以用一種異常簡(jiǎn)單的方式進(jìn)行確認(rèn)(比如一把直尺)。

問題3：儀表、測(cè)量裝置或檢測(cè)儀器的檢測(cè)值是否有代表性?

設(shè)備上安裝的儀表或測(cè)量裝置，需要檢查其量程選擇是否合適，安裝位置和安裝方式是否正確，是否能夠讀到有代表性的數(shù)值。例如，壓差讀數(shù)通常在5 - 15 Pa，那么安裝一個(gè)最小分度10Pa的壓力表明顯是不合適的;再比如，溫度探頭有時(shí)候會(huì)安裝在連接主管道的套管內(nèi)，如果溫度探頭的長(zhǎng)度不夠，測(cè)量值可能不反映真實(shí)值。

對(duì)于QC檢測(cè)儀器的測(cè)量值的代表性，通常通過取樣方式的代表性實(shí)現(xiàn)。這不屬于校驗(yàn)的范圍，本文只簡(jiǎn)略描述如下。

QC取樣的主要風(fēng)險(xiǎn)在于：QC通常從不同部位取樣，然后制成混合樣，進(jìn)行檢測(cè);混合樣檢測(cè)值的代表性，有一個(gè)重要的前提，即物料是均勻的。對(duì)于工藝中間體或者成品的取樣代表性的驗(yàn)證，通常我們從中間體或成品的不同部位分別取樣，分別檢測(cè)，評(píng)估產(chǎn)品是否均勻;同時(shí)，按照正常取樣方式取混合樣，檢測(cè)混合樣后，比較混合樣檢測(cè)值與上述單點(diǎn)取樣的檢測(cè)值。對(duì)于關(guān)鍵原料，如果供應(yīng)商可以證明批次是均勻的(例如對(duì)供應(yīng)商審計(jì)時(shí)，審核其批次均勻性的驗(yàn)證數(shù)據(jù))，那么通常可以省略對(duì)取樣方式代表性的驗(yàn)證。

問題4：在QC實(shí)驗(yàn)室，如何把校驗(yàn)和確認(rèn)結(jié)合起來?

對(duì)于QC檢測(cè)儀器，性能確認(rèn)的目的，是確認(rèn)其測(cè)量值與真實(shí)值之間的差異(“誤差”)得到控制;而校驗(yàn)的目的，是保證測(cè)量值可追溯到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和SI單位，即測(cè)量值的準(zhǔn)確性。

因此，對(duì)于QC檢測(cè)儀器，校驗(yàn)和確認(rèn)之間其實(shí)絕大部分是重疊的。比如HPLC，目前國(guó)家計(jì)量檢定規(guī)程JJG 705-2002中規(guī)定HPLC需要校驗(yàn)的項(xiàng)目，基本上就是HPLC確認(rèn)要做的內(nèi)容。

【HPLC的確認(rèn)請(qǐng)參閱PA/PH/OMCL(11)04 Qualification of Equipment, Annex 1: Qualification of HPLC Equipment，從EDQM網(wǎng)站下載】

如果我們選擇服務(wù)可靠的校驗(yàn)機(jī)構(gòu)，就可以大大減少確認(rèn)的工作。例如HPLC，第一次校驗(yàn)/確認(rèn)通常由HPLC生產(chǎn)商做(初次確認(rèn)通常會(huì)包括在購(gòu)買合同當(dāng)中)，然后用戶進(jìn)行性能確認(rèn)，執(zhí)行最具有挑戰(zhàn)性的方法，例如檢測(cè)限/定量限較低，或者雜質(zhì)較多。此后可以定期請(qǐng)校驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行校驗(yàn)，并補(bǔ)充校驗(yàn)中沒有做的內(nèi)容。

使用外部校驗(yàn)機(jī)構(gòu)的校驗(yàn)數(shù)據(jù)作為確認(rèn)數(shù)據(jù)，最主要的挑戰(zhàn)是：

缺乏原始數(shù)據(jù)：通常企業(yè)只能從校驗(yàn)機(jī)構(gòu)拿到一份證書，列出各個(gè)項(xiàng)目的結(jié)果。這個(gè)對(duì)于HPLC和GC特別突出。對(duì)此，企業(yè)可以與校驗(yàn)機(jī)構(gòu)商議，在執(zhí)行HPLC和GC校驗(yàn)時(shí)，將圖譜打印出來，然后企業(yè)人員簽名，作為校驗(yàn)證書的支持?jǐn)?shù)據(jù)。

校驗(yàn)項(xiàng)目不全：有的校驗(yàn)機(jī)構(gòu)，如果企業(yè)沒有要求，會(huì)不執(zhí)行計(jì)量檢定規(guī)程中的某些項(xiàng)目。企業(yè)需要實(shí)現(xiàn)與校驗(yàn)機(jī)構(gòu)事先商議好校驗(yàn)項(xiàng)目。

校驗(yàn)證書的完整性：校驗(yàn)機(jī)構(gòu)出證書的時(shí)候也有可能出錯(cuò)。校驗(yàn)證書回來以后，企業(yè)應(yīng)當(dāng)核對(duì)儀器編號(hào)是否正確，是否符合計(jì)量檢定規(guī)程中的標(biāo)準(zhǔn)，是否有計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)器具的證書編號(hào)，校驗(yàn)范圍是否覆蓋使用范圍，然后簽名確認(rèn)。此外，證書上最好有可追溯性聲明，例如“測(cè)量值可追溯到SI單位”。

選擇可靠的校驗(yàn)機(jī)構(gòu)：這是校驗(yàn)數(shù)據(jù)是否可靠的最關(guān)鍵保證。

問題5：儀表校驗(yàn)失敗，如何處理?

如果正在使用中的儀表出現(xiàn)校驗(yàn)失敗(Out-of-Calibration，OOC)，需要根據(jù)該儀表測(cè)量值的意義決定調(diào)查行動(dòng)。

【測(cè)量值的意義見“問題1”的討論】

對(duì)于非關(guān)鍵儀表的校驗(yàn)失敗，應(yīng)根據(jù)歷史數(shù)據(jù)，審核是否需要縮短該位置或者該類儀表的更換頻率。該事件作為次要偏差記錄下來即可。

對(duì)于關(guān)鍵儀表的校驗(yàn)失敗，應(yīng)作為重要偏差調(diào)查，遵循“原因分析 - 影響評(píng)估 - CAPA”的調(diào)查思路[1]。如果是測(cè)量關(guān)鍵工藝參數(shù)的儀表出現(xiàn)OOC，影響評(píng)估中，需要回顧過去幾批產(chǎn)品的質(zhì)量是否正常;如果是QC檢測(cè)儀器出現(xiàn)OOC，影響評(píng)估中，可能需要復(fù)測(cè)過去幾批產(chǎn)品的留樣。如果過去幾批的調(diào)查發(fā)現(xiàn)問題，那么還要再往前追溯，確認(rèn)所有受到影響的批次。

關(guān)鍵儀表出現(xiàn)OOC，原因分析和影響評(píng)估是很難做的，可能找不到原因，可能復(fù)測(cè)的工作量很大;如果放行了不符合標(biāo)準(zhǔn)的批次，還要考慮是否召回。為了避免關(guān)鍵儀表OOC的嚴(yán)重后果，最好在兩次校驗(yàn)之間增加性能檢查，在使用前就發(fā)現(xiàn)OOC的情況。例如，QC分析天平和生產(chǎn)關(guān)鍵投料使用的天平，每天用標(biāo)準(zhǔn)砝碼檢查;HPLC和GC，每天執(zhí)行系統(tǒng)適用性檢查;IR，每月用標(biāo)準(zhǔn)聚苯乙烯薄膜檢查;電導(dǎo)率儀，每天用標(biāo)準(zhǔn)氯化鉀溶液檢查電極常數(shù);熔點(diǎn)儀，每季度用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)檢查。

對(duì)于特別重要的儀表，僅僅使用前檢查還是存在風(fēng)險(xiǎn)：如果下一次檢查發(fā)現(xiàn)問題的話，兩次檢查之間還是有批次或者數(shù)據(jù)受到影響。因此，可以加入使用后檢查或使用中檢查。例如，HPLC和GC檢測(cè)，首先做系統(tǒng)適用性，然后在樣品序列中間，和樣品序列的末尾，再進(jìn)一針標(biāo)準(zhǔn)樣，通過序列中和序列末標(biāo)準(zhǔn)樣與系統(tǒng)適用性的比較，確認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)樣之間的樣品檢測(cè)都是正常的;再比如，運(yùn)輸臨床研究藥品之前，或產(chǎn)品運(yùn)輸驗(yàn)證之前，對(duì)記錄運(yùn)輸過程溫度的Data Logger進(jìn)行校驗(yàn)，運(yùn)輸驗(yàn)證完成后，再次對(duì)Data Logger進(jìn)行校驗(yàn)，確保Data Logger在運(yùn)輸過程中沒有損壞，從而確保運(yùn)輸驗(yàn)證數(shù)據(jù)的有效性。

企業(yè)在這方面通常出現(xiàn)的差錯(cuò)包括：

OOC沒有得到記錄和報(bào)告。儀表總是會(huì)壞的，尤其是安裝在振動(dòng)環(huán)境下的壓力表，特別容易壞。有的企業(yè)SOP規(guī)定OOC必須得到報(bào)告和調(diào)查，但是幾千塊儀表，一年下來沒有報(bào)告一個(gè)OOC，這是很難讓人相信的情況;實(shí)際情況是SOP沒有得到遵守。

性能檢查使用的器材或者試劑缺乏可追溯性。例如，IR每月檢查使用的聚苯乙烯薄膜未經(jīng)校驗(yàn);電導(dǎo)率儀檢查使用的氯化鉀不是基準(zhǔn)物質(zhì)，等等。

使用前檢查出現(xiàn)異常后，沒有報(bào)告偏差，也沒有調(diào)查可能受到影響的批次。